Новые клинические исследования в онкологии и гематологии стартовавшие в России в декабре 2015 г.

Онкология и гематология – одни из самых бурно развивающихся областей медицинских знаний. В течение декабря 2015 года на территории Российской Федерации (РФ) были начаты следующие клинические исследования в данных областях медицины:

Пембролизумаб

Пембролизумаб (Кейтруда, Merck) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, блокирующее сигнальный путь программируемой клеточной гибели (Programmed Cell Death-1, PD-1). Многие злокачественные опухоли, экспрессируют его специфические лиганды (например, PD-L1), что приводит к подавлению клеточного звена иммунитета и «ускользанию» опухоли от иммунной системы. Компания Merck начала проведение клинического исследования II фазы KEYNOTE158, посвященное поиску предиктивных биомаркеров эффективности данного препарата у пациентов с различными метастатическими солидными опухолями. Данное исследование будет проходить во многих странах мира, в него запланировано включить 1100 пациентов, в том числе 60 – в РФ. Пациентам будет проводиться терапия пембролизумабом в дозе 200 мг в/в каждые 3 недели, планируется включение больных с опухолями желудочно-кишечного тракта, женской репродуктивной системы, а также нейроэндокринными опухолями, включая мелкоклеточный рак легкого [1].

Авелумаб

Авелумаб (MSB0010718C) – совместная разработка фармацевтических компаний Pfizer и Merck. Препарат представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело к PD-L1. Кроме того, предполагается, что за счет особенностей строения Fc-региона антитела препарат приводит к усилению врожденного иммунитета организма и антитело-зависимой цитотоксичности. Компания Merck начала проведение двух исследований, посвященных изучению авелумаба:

• исследование III фазы JAVELIN Lung 100, в рамках которого будет сравниваться эффективность авелумаба и двухкомпонентной платино-содержащей химиотерапии в первой линии PD-L1 положительного метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Основным оцениваемым показателем исследования является выживаемость без признаков прогрессирования (ВБП). Всего в исследование планируется включить 420 пациентов, в том числе 30 – на территории РФ [2].  
• исследование III фазы JAVELIN Gastric 300, посвященное применению авелумаба в третьей линии у пациентов с неоперабельной или метастатической аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода. В исследование планируется включить 330 пациентов, в том числе 60 – на территории РФ [3].

MEDI4736

Компания AstraZeneca начала проведение открытого рандомизированного исследования III фазы, посвященного оценке эффективности комбинированной терапии препаратами MEDI4736 и тремелимумабом (MEDI1123) в первой линии терапии метастатического или неоперабельного рака мочевого пузыря по сравнению со стандартной химиотерапией. Данное сочетание препаратов – пример комбинированной иммунотерапии путем воздействия на два звена регуляции иммунного ответа - MEDI4736 представляет собой анти-PD-L1 моноклональные антитела, тремелимумаб подавляет активность регуляторного белка CTLA-4. Преимущества подобного подхода ранее были доказаны при лечении пациентов с метастатической меланомой [4].

Маситиниб

Маситиниб (AB1010) – мультитаргетный тирозинкиназный ингибитор, разработка французской фармацевтической компании AB Science. Спектр активности данного препарата включает c-kit («дикий» и мутантный типы), тромбоцитарные факторы роста DGFR -α и -β, лимфоцит-специфическую киназу (Lck), Lck-связанный белок (LYn), а также фактор роста фибробластов FGFR3 [5]. Компания AB Science начала проведение на территории РФ двух исследований:

• многоцентрового рандомизированного открытого исследования III фазы, посвященного сравнению эффективности и безопасности маситиниба в дозе 7,5 мг/кг/сут и дакарбазина в лечении пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией околомембранного домена c-kit-рецептора. Около 3% пациентов с метастатической меланомой имеют целевые мутации для маситиниба. В ранее проведенных исследованиях описана высокая противоопухолевая активность препарата, в том числе – при наличии метастатического поражения головного мозга. В исследования планируется включить около 120 пациентов, в том числе 10 – в РФ [6]. Стоит отметить, что выбор препарата сравнения – дакарбазина вызывает некоторое удивление, так как по своей эффективности он существенно уступает современным иммунотерапевтическим препаратам, применяемым для лечения меланомы.
• Многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования III фазы, посвященного изучению эффективности и безопасности применения маситиниба в сочетании с химиотерапией по схеме FOLFIRI по сравнению с плацебо и аналогичной комбинацией препаратов во второй линии терапии пациентов с метастатическим колоректальным раком. В исследования планируется включить около 550 пациентов, в том числе 24 – в РФ. В отличие от исследования, проводимого при меланоме, в данном исследовании не требуется наличия у пациента каких-либо специфических мутаций.

Кроме того, в других странах данный препарат изучается в ряде исследований III фазы при таких злокачественных новообразованиях, как рефрактерная множественная миелома, гастроинтестинальные стромальные опухоли (в первой и последующих линиях терапии), мастоцитозе, раке поджелудочной железы (в сочетании с химиотерапией гемцитабином). Помимо онкологических показаний, применение маситиниба активно изучается при ряде ревматологических и аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит, псориаз, бронхиальную астму, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз. Суммарно в настоящее компания AB Science проводит 25 исследований данного препарата.

AG-221

Компания Celgene начала проведение рандомизированного исследования III фазы, посвященного сравнению эффективности и безопасности применения препарата AG-221 (CC-900007) с традиционными режимами терапии острого миелолейкоза (ОМЛ) у пациентов пожилого возраста с поздними стадиями ОМЛ, у которых имеется мутация гена изоцитратдегидрогеназы 2 (IDh3).

AG-221 – пероральный ингибитор фермента изоцитратдегидрогеназы 2, мутации которого наблюдается при ряде злокачественных новообразований кроветворной системы и солидных опухолей. Данный препарат представляет собой совместную разработку компаний Agios Pharmaceuticals и Celgene. Пациентам в контрольной группе будет проводиться терапия азацитидином или цитарабином в низких или средних дозах. Основным оцениваемым показателем исследования является общая выживаемость больных. Всего в исследование планируется включить 280 больных, в том числе 8 – в РФ [7, 8].

Исследования биоэквивалентности

На территории РФ было начато 5 исследований биоэквивалентности, посвященных доказательству соответствия фармакокинетических и/или фармакодинамических свойств воспроизведенных препаратов оригинальным.

Гефитиниб и эрлотиниб

Компания Натива начала исследования соответствия данных препаратов собственного производства – Гефитиниб-натив и Эрлотиниб-натив оригинальным препаратам, Тарцева (Roche) и Иресса (AstraZeneca), соответственно. Данные препараты представляют собой тирозинкиназные ингибиторы, предназначенные для лечения НМРЛ в случае наличия в опухоли мутаций в гене EGFR. На сегодняшний день на фармацевтическом рынке РФ не зарегистрировано аналогов данных препаратов, однако скорое истечение сроков патентной защиты привлекает внимание к их разработке. В каждое исследование планируется включить по 44 пациента.

Нилотиниб

Нилотиниб – тирозинкиназный ингибитор, подавляющий активность BCR-ABL. Препарат обладает большей афинностью к данной тирозинкиназе, чем иматиниб. Нилотиниб одобрен для применения у пациентов с прогрессированием хронического миелолейкоза на фоне применения иматиниба, а также в первой линии терапии данного заболевания. Вышеупомянутой компанией Натива было начало рандомизированное перекрестное исследование биоэквивалентности нилотиниба собственного производства и оригинального препарата Тасигна (Novartis). В исследование планируется включить 56 пациентов. Срок действия патентной защиты для данного препарата на территории Европы истекает в 2023 году.

Ритуксимаб

Ритуксимаб – моноклональное антитело к CD20, широко применяемое в лечении лимфопролиферативных заболеваний (неходжкинские лимфомы, хронический лимфолейкоз), а также ряда аутоиммунных заболеваний. Оригинальный препарат ритуксимаба – Мабтера (Roche), на сегодняшний день на фармацевтическом рынке Российской Федерации представлен также воспроизведенный аналог данного препарата – Ацеллбия (Биокад). Компания Доктор Реддис начала двойное слепое исследование, посвященное доказательству биоэквивалентности ритуксимаба собственного производство (Ритуксимаб «ДРЛ», Редитукс) референсному препарату. В исследование планируется включить 20 пациентов.

Все приведенные выше клинические исследования проводятся на территории Российской Федерации. Информация взята с официального сайта Министерства Здравоохранения Российской Федерации.

В статье использованы материалы:

1. ClinicalTrials.gov. Study of Pembrolizumab (MK-3475) in Participants With Advanced Solid Tumors (MK-3475-158/KEYNOTE-158). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT02628067.
2. ClinicalTrials.gov. Avelumab in First-line Non-Small Cell Lung Cancer (JAVELIN Lung 100). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02576574.
3. ClinicalTrials.gov. Avelumab in Third-Line Gastric Cancer (JAVELIN Gastric 300). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02625623.
4. ClinicalTrials.gov. Study of MEDI4736 With or Without Tremelimumab Versus Standard of Care Chemotherapy in Bladder Cancer. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02516241.
5. Marech I, Patruno R, Zizzo N et al. Masitinib (AB1010), from canine tumor model to human clinical development: where we are? Crit Rev Oncol Hematol. 2014 Jul;91(1):98-111.
6. AB Science announces publication of a significant response case with masitinib in a patient with c-KIT-mutated metastatic melanoma. Paris, 2 December. Available at: http://www.ab-science.com/file_bdd/content/1449078790_CasereportMelanomavEN.pdf.
7. MarketWatch. Agios Pharmaceuticals Announces that Celgene Exercised its Option to License AG-221 Under Global Strategic Collaboration. June 13, 2014. Available at: http://www.marketwatch.com/story/agios-pharmaceuticals-announces-that-celgene-exercised-its-option-to-license-ag-221-under-global-strategic-collaboration-2014-06-13.
8. ClinicalTrials.gov. An Efficacy and Safety Study of AG-221 (CC-90007) Versus Conventional Care Regimens in Older Subjects With Late Stage Acute Myeloid Leukemia Harboring an Isocitrate Dehydrogenase 2 Mutation (IDHENTIFY). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02577406.